Mantenimiento del estado redox intracelular

MANTENIMIENTO DEL ESTADO REDOX INTRACELULAR

- El cuerpo humano mantiene un balance de óxido-reducción constante, preservando el equilibrio entre la producción de pro-oxidantes que se generan como resultado del metabolismo celular y los sistemas de defensa antioxidantes. La pérdida de este balance se llama estrés oxidativo. 

- Se caracteriza por un aumento en los niveles de radicales libres y especies reactivas, que no alcanza a ser compensado por los sistemas de defensa antioxidantes causando daño y muerte celular.

- Ocurre en patologías degenerativas de tipo infeccioso, inmune, inflamatorio, etc. 

- Puede tener diversos grados de magnitud: 

• Estrés oxidativo leve; las defensas antioxidantes bastan para restablecer el balance.
• Estrés oxidativo grave; llega a graves alteraciones del metabolismo celular, como rompimiento de ADN, aumento de la concentración de calcio intracelular, descompartamentalización de iones de Fe y Cu catalíticos, daño a los transportadores membranares de iones y otras proteínas específicas y peroxidación de lípidos. 

Radicales libres: Son moléculas que contienen un electrón no apareado, esto los hace sumamente reactivos y capaces de dañar a otras moléculas transformándolas en moléculas muy reactivas, una reacción en cadena que causa daño oxidativo, desde células hasta tejidos. 

Especies reactivas: Se forman como producto del metabolismo de los radicales libres,y aunque no todas son radicales libres, son moléculas oxidantes que se transforman fácilmente en radicales libres lo que les confiere la característica de ser compuestos muy dañinos para las células.

• Oxígeno = ROS
• Hierro = RIS
• Cobre = RCS
• Nitrógeno = RNS 

Aparición de las especies reactivas de oxígeno (ROS)

- Utilizar el O2 como molécula aceptora final de electrones, permitió a las células tener sistemas de producción de energía altamente eficientes a través de la oxidación de glucosa. A través de esta ruta metabólica de la oxidación de la glucosa (x 1 molécula de glu.) se producen hasta 38 ATP's.

- Esta ventaja evolutiva de los organismos aerobios, trajo como efecto colateral, el aumento de la producción de radicales libres y especies reactivas de oxígeno, ya que la reducción parcial de oxígeno lleva a la formación de ROS. 

- Se desarrollan sistemas de defensa antioxidantes intra y extracelulares tanto enzimáticos como no enzimáticos para mantener el equilibrio redox.

- La fuente endógena de especies reactivas + importante es el sistema mitocondrial de transporte de e, donde los ROS se generan como producto secundario del metabolismo energético oxidativo. 

Sistema de defensa antioxidantes

Un antioxidante es cualquier sustancia que presente en bajas concentraciones, retrasa o inhibe la oxidación. Actúan:

1. Disminuyendo la concentración de oxidantes.
2. Evitando la iniciación de la reacción en cadena al "barrer", los primeros RL que se forman.
3. Uniéndose a iones metálicos para evitar la formación de especies reactivas.
4. Transformando los peroxidos en productos menos reactivos.
5. Deteniendo la propagación y el aumento de RL. 

-> Se incluyen sistemas enzimáticos como las enzimas derivadas del sistema citocromo-oxidasa, superóxido dismutasas (Cu-ZnSOD y MnSOD), catalasas y peroxidasas. 

-> Sitemas NO enzimáticos como las vitaminas A,C,E, ácido úrico, aminoácidos como glicina y taurina, el tripéptido glutatión, etc a los que se le llama barredores (sustancias que donas e a otras, reduciéndolas y haciéndolas menos reactivas). 

-> Estos sistemas antióxidantes disminuyen con la edad, en ciertos procesos patológicos y bajo condiciones ambientales como la contaminación.

Reacciones redox

- Reacciones de tipo químico que lleva a la transferencia de e entre reactivos, alterando el estado de oxidación.

- Un oxidante pierde electrones y los dona a un aceptor que los acepta.

- Se realiza en:

• Glucólisis (reacción 6 y 11)
• Descarboxilación del Piruvato (reacción 5)
• Ciclo de Krebs (reacciones 3,4,5,6 y 8) 
• Cadena de transporte de electrones (complejo 1,2, coenzima Q, complejo 3, citocromo C y complejo 4)
• Gluconeogénesis (reacción 4)
• Vías de las pentosas fosfato (reacción 1 y 2)

- Reacciones de transferencia de 1 e que involucran la generación de especies reactivas de O2; son díficiles de encontrar. La reducción de 1 e de O2 y sus productos intermediarios llevan a la producción de ROS + peligrosos como O2, H2O2 y OH. Las reacciones de 1 e con otras moléculas llevan a la formación de ROS secundarios como radicales peroxilo, alcoxi y otros radicales órganicos (estos no son tan tóxicos y reactivos como los OH).

- La reacción de RL es catalizada por metales de transición, se da en 3 pasos: 

1. Iniciación: Hay substracción de 1 átomo de H (inducida por un metal de transcisión), de 1 grupo metilo de 1 ácido graso que contenga 2 o + enlaces dobles separados, originando 1 radical alquilo (L) con un rearreglo que da lugar a radicales peroxilo (LOO).
2. Propagación: Se toma 1 átomo de H de un ácido graso insaturado adyacente, resultando la formación de hidropéroxidos (COOH) y un nuevo radical que puede reaccionar con Fe produciendo 1 radical alcoxilo (LO).
3. Terminación: Se da entre 2 radicales para formar un no radical.

- El escape de e, que conduce a la formación de O2 y H2O2 ocurre en los complejos I,II y III de la cadena respiratoria por la auto-oxidación de algunos componentes. 

Homeostasis redox

- El aumento de RL, induce la expresión de genes cuyos productos tienen actividad antioxidante, como son las enzimas antioxidantes o moléculas que aumentan el transporte de cístina que aumenta en los niveles intracelulares de glutation.

- El éxito en la regulación redox depende de grandes cantidades de especies reactivas, pueden producir a cambios persistentes en la transducción de señales y expresión genética dando lugar a condiciones patológicas. 

Señalización redox

Describe a las funciones reguladas por señales oxidativas que inducen respuestas protectoras contra el daño oxidativo. 

- Respuestas mediadas por las ROS protegen a las células contra el estrés oxidativo y restablecen la homeostasis redox.

- La utilización de ROS y RNS como moléculas de señalización dentro de los procesos fisiológicos incluyen: regulación de tono vascular, monitoreo de la tensión de oxígeno en el control de la ventilación y producción eritropoyetica, transducción de señales de receptores membranales. 

- Niveles bajos de ROS estimulan la proliferación celular, niveles altos la inhiben.

Daño oxidativo

- Un estado de estrés oxidativo, induce en la célula efectos tóxicos por oxidación de lípidos, proteínas, carbohidratos y nucleótidos, lo cual produce acumulación de agregados intracelulares, disfunción mitocondrial, excitotoxicidad y apoptosis; común en las enfermedades neurodegenerativas. Envejecimiento y muerte celular temprana. 

- La oxidación causa alteraciones en la estructura de algunas proteínas y la formación de agregados proteínicos; inducen daño oxidativo y están presentes en enfermedades neurodegenerativas. 

- Ejemplo = Alzheimer.

Aumento en los niveles de calcio intracelular

- Un aumento en la concentración de Ca intracelular activa la liberación de neurotransmisores cuando este aumento se mantiene por más tiempo también se activan proteasas, lipasas y endonucleasas. La activación de proteasas dependientes de Ca puede dañar el citoesqueleto y las proteínas de membrana. 

- La entrada masiva de Ca a la mitocondria hace que se forme el poro de transición en la membrana mitocondrial interna (MTP), llevando a un colapso en el potencial electroquímico de protones, lo que provoca una disminución en niveles de ATP y un aumento en las especies de O parcialmente reducidas. 

Apoptosis y necrosis

- La apoptosis es un proceso activo que involucra muerte celular en la cual no se desarrolla inflamación y se caracteriza por cambios morfológicos que inicialmente se manifiestan en el núcleo, como condensación de la cromatina en la periferia por fuera de la membrana nuclear. Las ROS pueden inducir apoptosis mediante la activación de caspasas, genes apoptóticos, enzimas liticas, etc. 

- La necrosis es un fénomeno pasivo que se presenta como consecuencia de alguna agresión y que lleva a un exceso de flujo de calcio. Va acompañada de una respuesta inflamatoria aguda, involucra cambios metábolicos progresivos, con una importante reducción de ATP, edema celular, ruptura de membranas, edema mitocondrial, dilatación de las cisternas en retículo endoplasmico, ruptura lisosomal, DNA fragmentado. 

Excitotoxicidad

- Activación excesiva de los receptores glutamatérgicos y causa muerte neuronal. Importante en la degeneración neuronal resultado de hipoxia, isquemia y trauma.

Procesos inflamatorios

- Las células de la microglía son células inmunoefectoras que se activan por daño.

- La microglía activada libera una serie de productos citotóxicos que provocan daño y muerte neuronal; ROS como H2O2, NO (mediador en la neurodegeneración y activa procesos inflamatorios). 

Patologías relacionadas

1. Parkinson: Temblor de reposo, bradiquinesia (lentitud en los movimientos voluntarios), rigidez e inestabilidad en el equilibrio. Se debe a la destrucción de neuronas que contienen neuromelanina en la substantia nigra, el locus coeruleus y el grupo medular C1 y C3. 
2. Alzheimer: Se caracteriza por una disminución progresiva de la función cognitiva y asociada con una pérdida neuronal masiva. Enzima B-amilasa que conlleva la pérdida de Acetil-Colina. 
3. Esclerosis lateral amiotrófica: Enfermedad neurodegenerativa que comienza afectando neuronas motoras superiores e inferiores que se manifiesta como una debilidad progresiva en miembros y cara, atrofia, espasticidad, reflejos hiperactivos y finalmente compromiso respiratorio y muerte. Muerte de neuronas motoras por apoptosis a través de la activación de caspasa 1 y caspasa 3.
4. Corea de Huntington: Enfermedad relacionada con la edad que se caracteriza por movimientos involuntarios y demencia progresiva, enfermedad hereditaria debida a una expansión del trinucleótido CAG en el cromosoma.4 Esta mutación resulta en la degeneración de un grupo de neuronas GABAérgicas en los ganglios basales por defectos metabólicos preexistentes que causan un metabolismo energético deficiente en la mitocondria. La disminución en ATP, y el aumento en los niveles de ROS y RNS, hace que aumenten los niveles de glutamato en este grupo de neuronas que es muy sensible al efecto neurotóxico de este neurotransmisor excitatorio. 

Fosforilación oxidativa

FOSFORILACIÓN OXIDATIVA

- La fosforilación oxidativa se define como la formación de ATP generada por la transferencia de electrones. Todas las rutas catabólicas, en los organismos aerobios, convergen para permitir el flujo de electrones hasta el oxígeno, produciendo energía para la generación de ATP constituyendo la etapa final del catabolismo de todas las biomoléculas.

- Proceso por el que se forma ATP como resultado de la transferencia de electrones desde el NADH o del FADH2 al O2 a través de una serie de transportadores electrónicos. 

- Se define "fosforilación" como la síntesis de ATP a partir de ADP y fosfato.
- La fosforilación oxidativa es la transferencia de electrones de los equivalentes reducidos NADH, NADPH, FADH, obtenidos en la glucólisis y en el Ciclo de Krebs hasta el oxígeno molecular, acoplado con la síntesis de ATP.
- Proceso metabólico está formado por un conjunto de enzimas complejas que catalizan varias reacciones de óxido-reducción, donde el oxígeno es el aceptor final de electrones y donde se forma finalmente agua. 
- Comienza con la entrada de e en la cadena respiratoria.
- De una molécula de glucosa se obtienen 38 moléculas de ATP mediante la fosforilación oxidativa. 

- Hay 2 mecanismos diferentes de fosforilación: 

1. A nivel de sustrato: En los que una molécula fosforilada cede su fosfato al ADP.
2. Quimiósmoticos: En los que la síntesis de ATP está acoplada al movimiento exergónico de hidrogeniones a favor de su potencial electroquímico.

- Fosforilación = Adición de un grupo fosfato o Pi (fósforo inorgánico) a una molécula orgánica.

- Fosforilación oxidativa = Donde el Pi proviene de reacciones redox como ocurre en la respiración celular aerobia y anaerobia. 

Cadena respiratoria

La cadena respiratoria está formada por 2 procesos:

• El transporte de electrones, que se Lleva a cabo en la cadena transportadora de electrones (proceso exergónico que genera un gradiente de protones).
• El mecanismo de la fosforilación oxidativa proceso endergónico acoplado al anterior

Dicho acoplamiento energético ocurre, como ya conocemos, en la membrana interna de la mitocondria.

Reacciones de óxido-reducción

Estas reacciones tienen lugar cuando hay una transferencia de electrones desde un dador, denominado reductor hasta un aceptor que se denomina oxidante. 

Dador electrónico (reductor) <--> electrón + aceptor electrónico (oxidante)

Los elementos que participan en estas reacciones pueden encontrarse en dos formas: oxidada y reducida formando un par redox conjugado. 

Forma oxidada + electrón <--> Forma reducida

¿Dónde ocurre?

Membrana interna mitocondrial

Eponimo

• Peter Mitchell
• Teoría quimiósmotica
• 1961

En 1961 Peter Mitchell propuso la hipótesis quimiósmotica en la cual propuso que el intermediario energético necesario para la formación del ATP (o Fosforilación del ADP), era una diferencia en la concentración de protones a través de la membrana. Gracias a estas observaciones Mitchell recibió en premio Nobel de Química en 1978. Murió al final de la década de los 80's. 

Precursores

• NADH
• FADH
• Complejos I ,II, III, IV y V

Cadena transportadora de electrones 

- Es un sistema de transferencia de hidrógenos y electrones catalizada por proteínas enzimáticas ordenadas en forma secuencial en la membrana mitocondrial interna. Donde la energía libre necesaria para generar ATP se extrae de la oxidación del NADH y del NADH2   mediante una sucesión de cuatro complejos proteicos a través de los cuales pasan los electrones. 

Complejo I (NADH-Deshidrogenasa o NADH coenzima Q reductasa). Es el más grande y contiene, a su vez, 3 subfracciones. Una es insoluble en agua, la llamada HP, a la que quedan asociados los fosfolípidos que forman parte de este complejo I. Ninguna de sus proteínas es catalítica. Las otras 2 subfracciones, la FP y la IP, son solubles en agua. La FP es la que contiene la flavoproteína catalítica. Las 3 subfracciones contienen las diferentes proteínas Fe-S. La función del complejo les la de oxidar al NADH y reducir la Co Q.

- Cuando el complejo I  recibe los electrones del NADH, 4 protones son expulsados al espacio intermembranal y los transfiere a la coenzima Q.

- Requiere de componentes intermediarios, como el flavin-mononucleotido (FMN), los centros Fe-S, y la ubiquinona (CoQ), los cuales acarrean los electrones a través de el complejo. 

Complejo II (Succinato-deshidrogenasa o succinato-coenzima Q reductasa). Contiene la enzima dimérica del ciclo del ácido cítrico succinato deshidrogenasa y otras tres subunidades hidrofobicas pequeñas, pasa los electrones del succinato deshidrogenasa a CoQ.

• Recibe los electrones de moléculas con potencial redox mayor que el NADH, como ejemplo el succinato, y los transporta a la coenzima Q.
• El FADH2 proviene de la beta oxidación de los lípidos o de la glucólisis puede transmitir sus electrones a la UQ a través de enzimas, sin necesidad de utilizar el complejo II.
• Contiene FAD y 2 centros Fe-S.

Complejo III (Q-Citocromo c oxidoreductasa).  Este complejo pasa los electrones de Co Q reducido al Citocromo C.

Se da por dos pasos, llamados Ciclo Q.

PRIMER PASO:

La enzima se une a tres sustratos. 

Los dos protones liberados de QH2 pasan al espacio intermembranal. 

El tercer sustrato es la Q, la cual acepta el segundo electrón.

SEGUNDO PASO:

1. Una segunda molécula de QH2 es unida y de nuevo pasa su primer electrón al aceptor citocromo c. 

2. El QH2 es liberado de la enzima.

3. Hay una transferencia neta de electrones a través de la membrana.

Complejo IV (citocromo c oxidasa). Cataliza las oxidaciones, con un electrón de cuatro moléculas consecutivas de citocromo c reducido y la reducción concomitante , con cuatro electrones , de una molécula de O2.

• Transfiere lo electrones del citocromo c y los utiliza para formar moléculas de agua a partir de oxigeno.
• Contiene cobre y citocromos con centros de hierro los cuales transfieren electrones a una molécula de oxigeno.

Complejo V (ATP sintasa o ATP sintetasa). Complejo enzimático de la membrana interna de la mitocondria, a través del cual fluyen los protones a favor del gradiente establecido en la primera etapa del acoplamiento quimiosmótico; el sitio de formación de ATP a partir de ADP y fosfato inorgánico durante la fosforilación oxidativa.

El complejo ATP sintetasa es una enzima encargada de sintetizar Adenosina Trifosfato (ATP) a partir de ADP y un grupo fosfato, merced a la energía suministrada por un flujo de protones, de acuerdo con la hipótesis quimiosmótica de Mitchell. La ATP sintetasa se puede imaginar como un motor molecular que produce una gran cantidad de ATP cuando los protones fluyen a través de ella. La tasa de síntesis es grande, el organismo humano en fase de reposo puede formar unas 1021 moléculas de ATP por segundo.

Situada en la membrana interna de la mitocondria, se han asociado a este complejo V,  2 funciones, ambas debidas a la actividad reversible de la enzima:

1. La síntesis de ATP, acoplada a la energía que brinda el gradiente de protones, y que se forma durante el transporte de electrones.

2. La hidrólisis de ATP, al acoplarse a la traslocación de protones de la matriz al citosol, con el paso de los cationes como el K', Na*, Ca".

El complejo V lo forman 3 porciones: la cabeza, la base y el cuello.

La cabeza, actualmente conocida como subunidad F1, en ellas se localiza la actividad de síntesis de ATP. Están unidas por unos tallos, el cuello, a la membrana, donde se encuentra la tercera parte que se corresponde con la base. Esta ultima es la subunidad F0, también conocida como el canal de protones, por donde estos pasan al disiparse el gradiente durante el mecanismo de formación del ATP.

1. Unidad catalitica F1 = Contiene los sitios de fijación de ATP y ADP e interviene en las reacciones catalíticas de ATP. Compuesta por 5 subunidades distintas α, β, δ, ε, γ.  
2. Unidad bombeadora de H+ o F0 = Segmento hidrofobico que atraviesa la membrana interna mitocondrial. Formado por 10 a 14 subunidades de c,  dos subunidades de b y una subunidad en la periferia del anillo. 

- La ATP sintasa no precisa del gradiente de protones para generar ATP. 

- El movimiento de protones a través de ATP sintasa es necesario para la liberación del ATP de F1. 

- Se propone que la energía liberada durante el movimiento de protones a través de la membrana, produce un cambio confomacional de la ATP sintasa, que da lugar a la liberación del ATP unido fuertemente a la subunidad β.

- La interconversión entre las 3 formas puede ser dirigida mediante la rotación de y. Por cada rotación de 120º de y se da la liberación de ATP y la unión de un nuevo ADP+Pi.

- La rotación de y es producida por el paso de protones a través de la subunidad a, que produce una rotación del anillo de subunidades c. 

- Mecanismo de rotación del anillo c: Cada protón entra por el semiconducto citosólico, sigue una vuelta completa por el anillo c y sale por el otro semiconducto hacia la matriz. 

Inhibidores

• Barbitúricos: Amobarbital, inhiben el transporte de electrones por medio del complejo I.
• Antimicina y Dimercaprol: inhiben la cadena respiratoria en el  complejo III. 
• Monoxido de carbono y cianuro: inhiben el complejo IV, y en consecuencia pueden detener por completo la respiración.
• Malonato: inhibidor competitivo del complejo II.
• Atractilosido: inhibe la Fosforilación oxidativa mediante la inhibición del transportador de ADP hacia dentro de la mitocondria, y de ATP hacia afuera de ella.
• Oligomicina: bloquea por completo la oxidación y Fosforilación al bloquear el flujo de protones por medio de la ATP sintasa.

Regulación de la Fosforilación Oxidativa

La velocidad con que se desarrolla la fosforilación oxidativa está marcada por las necesidades energéticas de la célula. Para que el proceso se realice de forma correcta se requiere un aporte de sustratos como NADH (o FADH2), O2, ADP y Pi siendo el más importante el ADP. La concentración intracelular de este metabolito es una medida de las necesidades de energía metabólica, y, por lo tanto, va a fijar la velocidad a la que ha de desarrollarse la fosforilación oxidativa. Esta regulación por ADP se denomina control respiratorio, ya que el consumo de O2 por parte de la mitocondria, es dependiente de la cantidad de ADP presente. Según la actividad celular desarrollada, se producirá un consumo mayor o menor de ATP, generándose cantidades variables de ADP. Una concentración elevada de ADP causará un incremento en la velocidad de la respiración celular o fosforilación oxidativa, intentando de manera continua reequilibrar la relación ATP/ADP, o expresado bajo otros términos, la síntesis de ATP se realiza según va siendo requerido por las necesidades celulares. Todas las rutas catabólicas estudiadas tienen una regulación acoplada a la fosforilación oxidativa, que se realiza a través de la carga energética; de tal manera, que hay un engranaje correcto y equilibrado entre todos los procesos productores de energía con el consumo de la misma.

Productos del metabolismo

- 38 moléculas de ATP

Ciclos metabólicos con los que se relaciona:

• Glucólisis
• Descarboxilación del piruvato
• Ciclo de Krebs

Patología:

- Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON):

• Rara enfermedad génetica transmitida por la madre.
• La causan mutaciones en el DNA.
• Afecta el SNC, incluidos nervios ópticos, causando pérdida de visión bilateral; se manifiesta tempranamente al inicio de la adolescencia. 
• Signos: Inflamación de la papila óptica, tortuosidad vascular, telangiectasias peripapilares, microangiopatía y escotomas centrales en estudio del campo visual. 

Cadena transportadora de electrones

CADENA DE TRANSPORTE DE ELECTRONES 

Conceptos básicos: 

1. Las reacciones productoras de energía son procesos de óxido-reducción.

2. Un compuesto se oxida cuando pierde electrones.

3.El aceptor final de los electrones liberados durante los procesos de oxidación 

biológicos es el oxígeno.

4. La transferencia de electrones desde los compuestos oxidados al oxígeno

produce energía.

5. Esta energía se utiliza para la síntesis de ATP.

- Conjunto de complejos enzimáticos embebidos en la membrana mitocondrial que oxidan NADH y FADH2 generandose un gradiente de protones. 

- Consiste en una serie de transportadores electronicos, la mayoría proteínas integrales de membrana, con grupos prosteticos capaces de aceptar y ceder 1 o 2 electrones. 

- Cada componente de la cadena puede aceptar electrones del transportador precedente y transferirlos al siguiente en una secuencia específica. 

- Ubiquinona (Q) y citocromo c sirven de puentes móviles entre los diferentes complejos proteicos de la cadena de transporte electrónico. 

- El complejo IV reduce O2 a H2O. 

- El flujo de electrones a través de los componentes de la cadena se realiza en orden de potencial de reducción creciente. 

• NADH = agente reductor fuerte 
• O2 = aceptador final de los electrones.

4 complejos están unidos a la membrana mitocondrial interna: 

1. Complejo I: NADH deshidrogenasa. 
2. Complejo II: Succinato deshidrogenasa o Ubiquinona.
3. Complejo III: Complejo Citocromo b-c1 o Citocromo reductasa.
4. Complejo IV: Citocromo C-Oxidasa.

Transportadores implicados en la cadena transportadora de electrones: 

• Ubiquinona (UQ, Q o CoQ): En las células, al ser un lípido, se encuentra distribuido en todas las membranas celulares llevando a cabo diversas funciones relacionadas con su capacidad redox. Entre sus funciones se puede destacar el papel que tiene como transportador de electrones de la cadena. 
• Citocromo (c): Es una proteína pequeña, que funciona como transportador electrónico mitocondrial entre los complejos respiratorios III y IV. Se trata de una proteína monomérica. El compleho III o Complejo citocromo obtiene 2 electrones desde QH2, y se los transfuere a 2 moléculas de citocromo c. 
• Flavina mononucleotido (FMN): Presente en flavoproteínas. Sus reacciones de transferencia de electrones están acopladas a la unión o liberación de protones. También al poder existir en forma de simiquinona, transportar tanto un electrón como un par.
• Centros Fe-S: Fe está presente no en forma de hemo (como en los citocromos) sino en asociación con átomos de azufre de residuos de Cys de la proteína transportadora, o con los 2 al mismo tiempo. 

1) El complejo I capta 2 electrones del NADH y los tranfiere a un transportador liposoluble denominado ubiquinona (UQ).

- Punto de entrada de los electrones del NADH

- Enzima enorme (880 Kd). 34 cadena polipeptidicas, codificadas tanto por genoma mitocondrial como por genoma nuclear. 

- Estructra en forma de L: Brazo horizontal anclado en la membrana interna / Brazo vertical en la matriz mitocondrial. 

2) El complejo II dona electrones a la ubiquinona desde el succinato.

- Complejo proteíco más pequeño que el Complejo I: dos tipos de grupos prosteticos y al menos 4 proteínas diferentes incluyendo: 

• 2 proteínas Fe-S
• Succinato deshidrogenasa (CDK), posee FAD unido covalentemente. 

- No se produce transporte de H.

- De manera análoga, Glicerol fosfato deshidrogenasa y Acil CoA deshidrogenasa de ácidos grasos transfieren sus electrones de alta energía del FADH2 a Q para formar QH2.

3) El complejo III obtiene 2 electrones desde QH2 y se los transfiere a 2 moléculas de citocromo c.

- Segunda bomba de H+ de la cadena de transporte. 

- Dimero donde cada monómero esta formado por 11 subunidades.

- En su estructura podemos encontrar: 

• 2 citocromos: Citocromo B (contiene 2 grupos hemo tipo b; bL (baja afinidad) y bH (alta afinidad). Citocromo C.

- Mecanismo de Ciclo-Q: Los electrones pasan al citocromo c, proteína soluble presente en el espacio intramembranal; se asocia mediante interacciones electrostáticas con la parte exterior de la membrana interna de la mitocondria. 

- Después de aceptar un electrón procedente del complejo III el citocromo c difunde hacia el complejo IV. 

4) El complejo IV capta 4 electrones de las 4 moléculas de citocromo c y se transfieren al oxígeno (O2), para producir 2 moléculas de agua. 

- Etapa final de la cadena