Introducción a la señalización y regulación moleculares

• Biología del desarrollo: Estudia los procesos mediante los cuales los organismos se constituyen a si mismos. Analiza los mecanismos genéticos y moleculares que inician y regulan la especialización y formación de tejidos y órganos. Ayuda a entender las anomalías y síndromes producto de aberraciones cromosómicas o mutaciones genéticas
• En el genoma humana existen aproximadamente 23 000 genes
• Un único gen puede originar varias proteínas
• La expresión de los genes se puede regular a distintos niveles para obtener ARNm (mensajero):

- Se pueden transcribir diferentes genes

- Maduración del ARNm (mensajero) -> ARN ya conjugado con proteínas

- El ARNm es traducido por los ribosomas para la obtención de proteínas

Transcripción de los genes

1) Los genes se encuentran en un complejo de ADN y proteínas llamado CROMATINA, cuya unidad básica es el NUCLEOSOMA 

• 1 nucleosoma = 1 octámero de proteínas histonas y aproximadamente 140 pares de bases de ADN.
• Los nucleosomas forman grupos unidos mediante el ADN que hay entre ellos (ADN de enlace) y otras proteínas histonas; además mantienen el ADN fuertemente enrollado, de manera que no se puede transcribir. 
• En este estado enrollado, es inactivo y la cromatina tiene aspecto de cuentas de nucleosomas conocida como heterocromatina.
• Para que la transcripción se produzca, el ADN debe separarse de las histonas. En este estado desenrollado, la cromatina se conoce con eucromatina.

2) Los genes residen en la cadena de ADN:

• Contienen unas regiones llamadas exones que se traducen en proteínas.
• También otra región de intrones que están dispersas entre los exones y no se transcriben en proteínas. 
• Un gen típico incluye: región promotora (donde se une la ARN polimerasa para que se inicie la transcripción), un punto de inicio de la traducción (que designa el primer aminoácido de la proteína), un codón de parada de la traducción y una región 3' no traducida que incluye una secuencia (ayuda a estabilizar el ARNm y le permite salir del núcleo y traducirse en proteínas.
• La región donde se une la ARN polimerasa suele contener la secuencia TATA y este lugar recibe el nombre de caja TATA (revisa los genes, organiza, selecciona y da termino al producto -promotor-). Para que la polimerasa se una a la caja TATA requiere proteínas adicionales llamadas factores de transcripción que activan la expresión génica al hacer que el nucleosoma se desenrolle liberando la polimerasa que entonces puede transcribir el ADN molde.

3) Los potenciadores son elementos reguladores de ADN que activan la utilización de los promotores para controlar su eficiencia y la velocidad de transcripción a partir del promotor. Residen en cualquier parte de la cadena de ADN; alteran a cromatina para que el promotor quede expuesto o facilitan la unión de la ARN polimerasa.

• Silenciadores; potenciadores que inhiben la transcripción. Este fenómeno permite que, uniéndose a distintos potenciadores, un factor de transcripción active un gen mientras silencia otro. 

Metilación de ADN reprime la transcripción

La metilación de la citosina en las regiones promotoras de los genes reprime la transcripción génica. Algunos genes son silenciados por este mecanismo. P.e. uno de los cromosomas X en cada célula femenina es desactivado.

La metilación es la encargada del sellado del genoma en donde sólo se expresa un gen heredado del padre o la madre y el otro gen es silenciado. 

Durante la espermatogénesis y ovogénesis se sellan entre 40 y 60 genes humanos.

Otros reguladores de expresión génica

El transcrito inicial de un gen recibe el nombre de ARN nuclear (ARNn) o premensajero. Es más largo que el ARNm porque contiene intrones que serán eliminados (desempalme) durante el traslado del ARNn desde el núcleo hasta el citoplasma. 

Empalme alternativo: Proceso mediante la eliminación de intrones en que los exones se pueden empalmar según diferentes patrones. Lo llevan a cabo los empalmosomas.

Isoformas de empalme: Proteínas que derivan de un mismo gen y permiten que distintas células utilicen el mismo gen para fabricar proteínas específicas para su propio tipo celular.

Inducción y formación de los órganos

Inducción: Proceso en el que un grupo de células o tejidos induce a otro conjunto de células o tejidos a cambiar su destino. Un tipo celular o tejido llamado inductor produce una señal y otro, denominado inducido, responde. 

• La capacidad para responder a una señal se llama competencia y requiere que un factor de competencia active el tejido inducido. 

Señalización parácrina

• Los factores paracrinos actúan a través de vías de transducción de señales.
• Una vía de transducción está formada por una molécula señalizadora (ligando) y un receptor. El receptor se extiende por la membrana celular y posee un dominio extracelular (región de unión al ligando), un dominio transmembranario y un dominio citoplasmático.
• Cuando un ligando se une a su receptor, induce en este un cambio de conformación que activa su dominio citoplasmático con el objetivo de conferir actividad enzimática al receptor; se da una cadena de interacciones proteicas que acaba activando un factor de transcripción que activa o inhibe la expresión génica. 

Señalización autocrina

• También se realiza a través de vías de transducción de señal pero sin que intervengan factores difusibles. 
• Puede llevarse a cabo de 3 maneras distintas:
• a) Una proteína de la superficie de una célula interactúa con el receptor de una célula adyacente mediante un proceso análogo a la señalización parácrina.
• b) Los ligandos de la matriz extracelular secretados por una célula interactúan con sus receptores en las células vecinas. 
• c) Las señales también se pueden transmitir directamente de una célula a otra a través de las uniones intercelulares comunicantes (tipo gap) que son como canales entre células a través de los cuales pueden pasa iones y moléculas pequeñas.

Factores de crecimiento de los fibroblastos

• Estimulan el crecimiento de fibroblastos en los cultivos.
• Las proteínas de los FGF producidas por estos genes activan una colección de cinsasas receptoras de tirosina llamadas receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR)
• Impotantes para la angiogénesis, el crecimiento de los axones y diferenciación del mesodermo.